KinDEL数据集：包含8100万个小分子的库，为激酶抑制剂的发现提供了一个丰富且功能强大的资源。
2024-10-12，在药物发现领域，Insitro公司创建了KinDEL，一个针对两个激酶靶点（MAPK14和DDR1）的大规模、公开可用的DNA编码库数据集。这个数据集不仅推动了计算技术的发展，还通过不同的机器学习技术，为识别潜在药物提供了预测模型，具有重要的科研和临床意义。
一、研究背景：
DNA编码库（DEL）作为一种组合小分子库，在药物发现中扮演着重要角色，它通过高通量筛选对治疗相关靶点的小分子库进行高效筛选。然而，公共DEL数据集的有限可用性限制了计算技术的进一步发展。
目前遇到困难和挑战
1、DEL合成和选择过程中的固有噪声，导致数据存在多种偏差源，需要现代机器学习方法来从数据中学习信号。
2、DEL实验通常测量带有DNA条码的分子的亲和力（即on-DNA结合），而在实际治疗活动中，药物样分子是在没有DNA标签的情况下进行测试的（即off-DNA），这意味着DEL数据受到DNA和分子与其连接的影响。
3、反应产率的不确定性和聚合酶链反应（PCR）扩增过程中的偏差，为过程增加了额外的噪声。
数据集地址：KinDEL|药物发现数据集|机器学习数据集
二、让我们一起来看一下KinDEL数据集
KinDEL（Kinase Inhibitor DNA-Encoded Library）是一个包含8100万个小分子的库，这些分子用于与两个蛋白质靶点MAPK14和DDR1的选择实验。KinDEL数据集的特点是高一致性的实验重复，提供了大量的监督数据，有助于机器学习社区开发解决药物发现中的小分子化学问题的方法。
DEL的构建是一个逐步的过程，每个合成子（synthon）都由DNA标签指定并逐一添加。此外，每个分子不仅有单一的编码，多个DNA编码映射到最终的分子结构，这些冗余编码有助于减少后续DNA测序步骤中的潜在偏差。
研究人员可以使用KinDEL数据集来开发和验证预测模型，通过生物物理实验数据来测试这些模型的有效性。
基准测试 ：
研究人员提供了使用生物物理实验数据验证的基准任务，这些任务可以帮助比较不同建模技术在DEL数据上的应用效果。
（上图）DEL 以顺序方式合成;在每一步中，DNA 密码子都指定要连接的下一个构建块（synthon）。（下）完全合成的 DEL 分子的示例，其中构建块和密码子进行了颜色编码以实现可视化。通常，还有一个连接子将分子连接到 DNA，这是一个 6 碳链。
通过将 DEL 与固定在链霉亲和素珠上的目标蛋白靶标相结合来进行 DEL 选择实验。经过多轮洗涤后，将紧密结合物从蛋白质上洗脱出来，并对其相应的 DNA 进行测序以获得计数数据。
KinDEL 数据集中化学性质的分布。这些选定的特性通常用于评估分子的药物相似性。据 Shultz （2018） 报告，浅蓝色区域标记了为 FDA 批准的所有口服新化学实体计算的第 10 个和第 90 个百分位数。QED：药物相似性的定量估计 （Bickerton et al.， 2012）。
数据集的 3D 立方体可视化，其中每个轴对应于 DEL 中的不同合成子。图中的点是富集度最高的化合物（使用泊松富集测量）。线性模式可以解释为富集的 disynths，即通常与蛋白质靶标结合的两个 synthon 的组合。
(a) 检测数据准备包括选择用于 DNA 上和脱离 DNA 重组（上）的保留检测化合物以进行结合测定，以及用于准备内部检测集的两种类型的数据拆分（下）。（b） 使用化合物之间的 Tanimoto 距离构建的 KinDEL 的 UMAP 可视化。为保留的测试集选择的化合物被描述为橙色菱形（库内）和绿色三角形（外部）。
三、让我们来看一下KinDEL数据集应用场景：
比如，我是一名药物研发科学家
说起我做药物研发的日子，那真是一把辛酸泪。整体像个老黄牛一样，在实验室里捣鼓各种化合物。你知道的，我们得找到那些能“锁住”特定蛋白质的分子，这样它们就不会在身体里乱来了，也就能够治疗疾病。但是，这就像是在一片黑森林里找一根特定的小草，工作量巨大，还不一定能找到。
比如说，我之前在研究一种治疗癌症的药物。癌症这玩意儿，就是因为细胞里的一些蛋白质太活跃，导致细胞疯狂分裂。我们的任务就是找到能“按住”这些蛋白质的分子。但是，要找到这样的分子，得合成成千上万种化合物，然后一个个测试它们对蛋白质的作用。这不仅耗时耗力，而且成本还特别高。
自从我开始使用KinDEL数据集来训练我的机器学习模型，我的工作就发生改变。
这个数据集包含了8100万个小分子，这些分子都已经被测试过，看它们是否能和特定的激酶蛋白质结合。激酶这种蛋白质，就像是细胞里的一个开关，如果它一直开着，细胞就会出问题。
我给模型输入了大量的数据，它就能学习到哪些分子的形状、大小和电荷等特点，是和蛋白质结合的关键。
现在，我只需要把新的化合物输入模型，它就能预测这些化合物是否有可能成为有效的药物。这样，我就可以把精力集中在那些最有可能成功的化合物上，而不是盲目地一个一个测试。
这个改变对我来说简直是翻天覆地的。以前我可能要花上几个月甚至几年的时间来筛选化合物，现在可能只需要几周，甚至几天。而且，因为模型是基于大量数据训练的，它的预测准确性也大大提高。这不仅让我的工作更有效率，也让我对找到新药物更有信心了。