哈佛混不下去的学者，32年后拿下诺奖：发现miRNA
2024年诺贝尔生理学或医学奖已揭晓，美国科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）共同荣膺此殊荣。
他们的主要贡献在于发现了microRNA的存在，并揭示了它在基因调控中的核心作用。
microRNA在多种严重疾病（如癌症、糖尿病、自身免疫疾病等）中的调控机制被深入研究后，科学家们有望找到更多新的治疗靶点，并开发出更先进的诊断工具和疗法。
诺贝尔奖委员会指出，这一发现揭开了基因调控领域的新篇章，microRNA对于包括人类在内的生物至关重要。
两位科学家将平分1100万瑞典克朗奖金，折合约744万元人民币。
值得一提的是，安布罗斯和鲁夫昆在博士后期间，皆师从诺贝尔奖得主霍华德·罗伯特·霍维茨（Howard Robert Horvitz）。
2008年，两人因对microRNA的发现共同获得了拉斯克基础医学奖，这一奖项也被视为诺奖的“风向标”。
意外的重大发现：基因调控的隐藏机制
人体染色体中蕴藏的信息可类比为一份指导细胞运作的手册。
每个细胞都包含相同的染色体，因此它们拥有完全相同的基因组和指令。然而，不同类型的细胞（如肌肉细胞和神经细胞）却表现出截然不同的特征。
这一差异的产生，归因于基因调控机制，它能够确保每个细胞仅激活相关的基因，以便正确发挥功能。
microRNA在这一过程中扮演着关键角色。基因信息从DNA传递到信使RNA（mRNA）并最终转化为蛋白质的过程，被称为转录和翻译。
自20世纪中叶以来，科学界已阐明了这一遗传信息流动的基础机制。但如何精确地调控基因的表达仍是未解的谜题。如果调控出现偏差，可能引发癌症、糖尿病、自身免疫疾病等严重疾病。
早在20世纪60年代，科学家发现特定蛋白质转录因子通过结合DNA的特定区域，控制mRNA的生成，进而调控基因活性。这一发现一度被认为是基因调控的主导机制。
然而，1993年，维克托·安布罗斯及其团队在秀丽隐杆线虫的研究中意外地发现了microRNA的存在。这种非寄生性线虫，虽然体长仅1毫米，但其细胞类型与复杂动物类似，是研究多细胞生物发育的重要模型。
当时，安布罗斯的团队正试图揭示lin-4基因在线虫发育中的功能。他们起初认为lin-4编码某种调控蛋白，但实验结果显示，lin-4基因的产物是一种小RNA分子，且这种小RNA分子能够抑制另一个基因lin-14的活性。
与此同时，鲁夫昆团队在研究lin-14的基因调控机制时，发现lin-4并非通过阻止lin-14 mRNA的产生来发挥作用，而是通过抑制蛋白质的生成进行调控。
两组研究人员进一步比较发现，lin-4产生的小RNA与lin-14 mRNA中的关键片段序列具有互补性，这意味着小RNA通过直接结合mRNA来调控蛋白质的合成。
这两项开创性研究先后发表在1993年的《Cell》杂志上。
然而，当时学界对此重大发现并未给予足够重视，许多人认为这种现象可能仅限于秀丽隐杆线虫，与人类及其他高级生物无关。
直到2000年，鲁夫昆团队发现了另一种microRNA分子let-7，并证实它在包括人类在内的高级动物中也普遍存在。
这引发了学界震动，风向就此改变，科学家们开始在各种生物体中寻找和研究更多的miRNA分子。
随后几年，就已经发现了几百种不同的miRNA。截至目前，已知人类就有超过1000种不同的miRNA。
师出名门但不被哈佛青睐
维克托·安布罗斯（Victor Ambros）是一位美国发育生物学家，1953年出生于美国新罕布什尔州的汉诺威。
1975年，安布罗斯从麻省理工学院（MIT）获得生物学学士学位。同年，戴维·巴尔的摩（David Baltimore）因发现并分离逆转录酶、揭示逆转录病毒的存在而获得诺贝尔生理学或医学奖。
随后，安布罗斯进入巴尔的摩实验室攻读博士学位，仅用了4年时间便顺利完成学业，并继续在MIT进行博士后研究。
他在博士后期间的导师霍华德·罗伯特·霍维茨（Howard Robert Horvitz）也在2002年因揭示器官发育和细胞程序性死亡的遗传调控机制获得诺贝尔生理学或医学奖。值得注意的是，安布罗斯是霍维茨带的第一位博士后，而霍维茨仅比他大6岁。
1985年，安布罗斯开始在哈佛大学担任助理教授。然而，这位出自两位诺奖得主门下的高材生并未在哈佛获得终身教职，最终于1992年转入达特茅斯医学院任教。
次年，安布罗斯与他在哈佛的同事共同在《Cell》杂志上发表了研究成果，发现了对线虫发育至关重要的lin-4基因并不编码调节蛋白，而是生成了22和61个核苷酸的小RNA分子。
这些小RNA分子正是第一个已知的microRNA。
2007年，安布罗斯被选为美国国家科学院院士。次年，他与加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）因发现microRNA共同获得了拉斯克基础医学奖。
目前，安布罗斯在马萨诸塞大学医学院担任分子医学项目的西尔弗曼自然科学教授。
加里·鲁夫昆是马萨诸塞州总医院的分子生物学家，同时担任哈佛医学院的遗传学教授。
鲁夫昆1952年出生于加州的伯克利，本科的学业也是在加州大学伯克利分校（UCB）完成的。
博士期间，鲁夫昆在哈佛大学的Frederick M. Ausubel实验室进行了有关细菌固氮基因的研究。
读完博士后，鲁夫昆和安布罗斯一样选择了从事博士后研究，其间他的导师有两位。
其中一位正是安布罗斯的博士后导师、MIT教授罗伯特·霍维茨。
另一位，是时任哈佛大学教授的1980年诺贝尔化学奖得主沃特·吉尔伯特（Walter Gilbert），他的获奖原因是发展了测定DNA序列的方法。
回到鲁夫昆本人，在安布罗夫发表Cell文章的同一期，他的一项研究也获得了刊载，内容同样与lin-4有关。
后来，鲁夫昆揭开了lin-4背后的更多细节，发现其对目标的翻译进行的调控，是通过与目标信使RNA不完全碱基配对实现的。
2000年，鲁夫昆在秀丽隐杆线虫中发现了第二个microRNA——let-7，并证明这种miRNA的调控机制在其他动物，包括人类中也存在。这一突破性发现发表在《Cell》子刊和《Nature》上，进一步推动了microRNA研究。
此后，鲁夫昆的实验室鉴定了更多microRNA，尤其是哺乳动物神经元中的miRNA。2007年，他发现了与miRNA相互作用的辅助因子，进一步揭示了microRNA在基因调控中的作用。
2008年，鲁夫昆当选美国国家科学院院士，并与安布罗斯共同获得了拉斯克基础医学奖。
值得一提的是，两位科学家的实验室培养了许多中国学者。北京大学分子医学研究所的刘颖曾在鲁夫昆实验室从事博士后研究。中国科技大学的光寿红教授从事秀丽隐杆线虫研究多年，多次受到了安布罗斯和鲁夫昆的指导与帮助。
参考链接：
[1]https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/
[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Victor_Ambros
[3]https://en.wikipedia.org/wiki/Gary_Ruvkun