MR 1. 孟德尔随机化在生物医学研究中的应用概述
01
·概 述·
孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR） 是一种利用遗传变异作为工具变量（Instrumental Variables, IVs）推断暴露因素（Exposure）与结局（Outcome）之间因果关系的统计方法。其核心思想基于孟德尔遗传定律，通过基因型随机分配的特性模拟随机对照试验（RCT），从而减少混杂偏倚和反向因果的影响。
02
·发展历程·
1990年代：Katan 提出遗传变异可作为工具变量研究疾病风险。
2003年：Gray 和 Wheatley 首次提出“孟德尔随机化”术语，用于流行病学研究。
2000s中期：两阶段最小二乘法（2SLS）和 GWAS 数据的结合推动方法标准化。
2010s：基于汇总数据的 MR（Two-Sample MR）兴起，支持跨队列数据整合。
2020s：多变量 MR、双向 MR 和贝叶斯 MR 等扩展方法快速发展，结合多组学数据。
03
· 核心假设与分析方法 ·
核心假设
关联性：工具变量与暴露因素强相关（F统计量 >10）。
独立性：工具变量与混杂因素无关。
排他性限制：工具变量仅通过暴露影响结局。
常用分析方法
两阶段最小二乘法（2SLS）：传统方法，适用于个体水平数据。
基于汇总数据的 MR：利用 GWAS 汇总统计量（如 Wald Ratio、IVW）。
多变量 MR（MVMR）：同时分析多个暴露因素的因果效应。
双向 MR：检验暴露与结局间的反向因果关系。
加权方法：如 MR-Egger、加权中位数（Weighted Median）和 MR-PRESSO。
贝叶斯 MR：结合先验分布处理复杂多效性。
03
· 常用 R 包与工具 ·
R 包 | 功能描述 |
|---|---|
TwoSampleMR | 支持双样本 MR 和汇总数据分析，集成 IVW、MR-Egger 等方法。 |
MRPRESSO | 检测和校正水平多效性（Horizontal Pleiotropy）。 |
MendelianRandomization | 提供多种 MR 方法（如 Lasso MR）和可视化工具。 |
ivpack | 基于工具变量的回归分析，支持 2SLS 和敏感性分析。 |
MVMR | 多变量 MR 分析，解析多暴露的独立效应。 |
BayesianMR | 贝叶斯框架下的 MR 分析，处理复杂不确定性。 |
04
· 实际应用案例 ·
心血管疾病
研究问题：LDL-C 是否与冠心病（CHD）存在因果关系？
方法：IVW 和 MR-Egger 分析 GWAS 汇总数据。
结论：LDL-C 升高显著增加 CHD 风险（OR=1.5, p<1e-10）[参考文献1]。
癌症
研究问题：BMI 对乳腺癌风险的影响。
方法：双向 MR 分析 UK Biobank 数据。
结论：BMI 升高增加绝经后乳腺癌风险（β=0.12, p=0.003），但无反向因果[参考文献2]。
COVID-19
研究问题：维生素 D 缺乏是否增加 COVID-19 感染风险？
方法：MR-PRESSO 校正多效性后分析。
结论：无显著因果关联（OR=1.05, p=0.23）[参考文献3]。
心血管疾病：LDL-C与冠心病（CHD）
研究设计：
使用 GWAS汇总数据（n=188,577），选取 PCSK9 和 HMGCR 基因的SNP作为工具变量（IVs），F统计量均 >20。方法：
逆方差加权法（IVW）：主分析
MR-Egger回归：检测多效性
MR-PRESSO：剔除异常SNP（p<0.05）
结果：
LDL-C每升高1 mmol/L，CHD风险增加52%（OR=1.52, 95% CI:1.44–1.60, p=3×10⁻²³）[^1]。
癌症：BMI与乳腺癌
数据来源：
暴露数据：UK Biobank（n=450,000）中BMI相关SNP
结局数据：乳腺癌GWAS Consortium（n=228,951）
方法：
双向MR：检验BMI→乳腺癌 vs. 乳腺癌→BMI
多变量MR（MVMR）：调整雌激素水平的影响
结果：
BMI每增加1 SD，绝经后乳腺癌风险上升12%（OR=1.12, 95% CI:1.04–1.21,p=0.003），反向因果无显著性（p=0.38）[^2]。
COVID-19：维生素D与感染风险
工具变量：
4个SNP（GC, CYP2R1, DHCR7, CYP24A1）解释维生素D水平变异的2.5%（F=28）。分析挑战：
样本重叠（部分COVID-19数据与维生素D GWAS重叠）→采用 MR-RAPS（稳健调整轮廓评分） 校正。结果：
维生素D水平与COVID-19感染（OR=1.05, p=0.23）、住院（OR=1.06, p=0.41）均无显著关联[^3]。
05
· 挑战与展望 ·
水平多效性的最新进展
检测工具：
MR-PRESSO Global Test：识别多效性SNP（p<0.05时剔除）
MR-Egger截距检验：截距显著（p<0.05）提示多效性存在
案例：
在IL-6与冠心病研究中，MR-PRESSO剔除3个多效性SNP后，效应值从β=0.15变为β=0.09[^5]。
多组学整合
新兴技术：
蛋白质孟德尔随机化（PheWAS-MR）：利用血浆蛋白QTL数据（如SomaScan平台）
单细胞MR：结合单细胞ATAC-seq数据推断细胞类型特异性效应
案例：
Pietzner et al. (2021) 发现 GDF15蛋白 通过下丘脑调控食欲（Nature Metabolism）[^6]。
工具变量弱偏倚的解决方案
方法改进：
Lasso-MR：通过Lasso回归筛选强IVs（Burgess et al., 2020）
Steiger滤波：排除解释结局方差大于暴露的SNP（Hemani et al., 2017）
案例：
在BMI与2型糖尿病研究中，Lasso-MR将偏倚降低40%（SE=0.08→0.05）。
Reference
Ference BA, et al. (2017). Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Cardiology.
Sun YQ, et al. (2020). Body mass index and breast cancer risk: A two-sample Mendelian randomization study. Int J Epidemiol.
Butler-Laporte G, et al. (2021). Vitamin D and COVID-19 susceptibility and severity: A Mendelian randomization study. PLOS Med.
