人工智能（AI）在癌症休眠研究及精准肿瘤学中的应用｜顶刊速递·25-02-18

小罗碎碎念

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癌症休眠是导致癌症复发转移的关键因素，当前治疗策略对其效果不佳，因此深入探究癌症休眠机制并开发针对性疗法至关重要。

文章首先阐述癌症休眠的基本概念，包括肿瘤块休眠和细胞休眠两种类型，详细介绍癌细胞在休眠和转移过程中的生命周期，如耐药性产生、播散、免疫逃逸等环节，以及影响休眠和激活的各类因素。

接着探讨研究癌症休眠的方法，包括基因特性研究和测序技术的应用，单细胞测序和长读长测序技术为深入了解癌症休眠的基因组特征提供了有力工具。

然后介绍针对癌症休眠的临床治疗策略，包括唤醒、维持休眠和直接杀伤策略，分析了每种策略的原理、优势和局限性。

此外，还介绍了人工智能在癌症休眠研究中的应用，如识别休眠癌细胞、预测复发风险等，但也面临数据和准确性等问题。

总体而言，这篇论文综合分析了癌症休眠的机制、研究方法、治疗策略以及人工智能的应用，为后续研究提供了全面的参考，虽目前面临诸多挑战，但多技术联合有望推动癌症休眠研究取得进展，为攻克癌症提供新方向。

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一、文献概述

文章聚焦癌症休眠这一关键领域，旨在深入剖析其机制、探索治疗策略，并评估前沿技术在此过程中的作用，为攻克癌症复发难题提供全面思路。

癌症休眠概述

• 定义与分类：癌症休眠分为肿瘤块休眠和细胞休眠。肿瘤块休眠时，肿瘤因受物理限制、免疫系统作用和血供影响，细胞增殖与凋亡平衡，肿瘤大小不变；细胞休眠则是细胞进入可逆的静止期，停止分裂但保持存活 。
• 癌细胞休眠与转移的生命周期：包括耐药性产生，癌细胞借此在治疗中存活；癌细胞发生上皮 - 间质转化（EMT）后播散和侵袭至远处器官；经血管或淋巴管内渗和循环，与多种细胞相互作用；通过免疫逃逸机制躲避免疫系统攻击；外渗至靶器官并定植，部分细胞可重新激活增殖，形成转移灶。
• 影响休眠和激活的因素：涉及表观遗传调节因子、转录因子、生化因素、环境因素等。如H3K4去甲基酶JARID1B（KDM5B）可调节细胞周期维持休眠，c - JUN等促进癌细胞增殖，p38和ERK信号通路对休眠 - 激活转换起关键调节作用，细胞外微环境中的多种因子也会影响癌症休眠。

癌症休眠的研究方法

• 基因特性研究：通过计算休眠评分评估相关基因，确定癌症休眠的代表性基因，这些基因在不同癌症中发挥诱导休眠等作用，非编码RNA也参与其中。
• 测序技术应用：单细胞测序可区分休眠和增殖细胞，分析肿瘤微环境和信号转导状态；长读长测序能弥补传统测序方法的不足，揭示癌症细胞的遗传变异、剪接事件和表观遗传变化，二者结合有望更全面了解癌症休眠的基因组特征。

临床治疗策略

• 唤醒策略：旨在使休眠癌细胞重新进入细胞周期，再用抗增殖药物清除。但该策略可能导致部分癌细胞未被完全清除，存在残留疾病风险，且激活的癌细胞可能更具侵袭性，临床疗效有待明确。
• 维持休眠策略：通过抑制增殖信号或激活休眠途径维持癌细胞休眠状态。虽能延缓癌症进展，但无法彻底清除癌细胞，且长期治疗成本高。
• 直接杀伤策略：研发直接杀死休眠癌细胞的药物和方法，可与传统化疗联合。然而，其杀伤效果不确定，难以评估疗效，残留的休眠癌细胞可能导致更差的临床预后。

人工智能的应用

人工智能可系统识别休眠癌细胞，预测癌症复发风险，辅助制定治疗策略。

通过分析循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、组织学图像和大数据等，人工智能在癌症诊断、预后和治疗决策方面展现潜力，但目前存在训练数据集的问题，准确性有待进一步验证 。

展望与结论

癌症休眠在单细胞水平具有多种特征，对其深入理解有助于确定治疗靶点。整合单细胞和长读长测序技术可分析癌细胞异质性，但样本采集困难且成本高昂。

人工智能辅助需要大量数据训练，虽面临挑战，但多技术联合有望推动癌症休眠研究进展，为癌症治疗带来突破。

二、癌细胞的转移与休眠 - 激活过程示意图

这张图展示了癌细胞从原发性肿瘤开始，经历耐药、播散与侵袭、内渗与循环、免疫逃逸、外渗与定植，最终可能重新激活并形成转移灶的过程。

1. 耐药性（Drug resistance）：原发性肿瘤（Primary tumor）中的癌细胞产生耐药性，使得常规药物无法对其产生作用。
2. 播散与侵袭（Dissemination & Invasion）：癌细胞从原发性肿瘤中脱离出来，开始向周围组织侵袭和播散。
3. 内渗与循环（Intravasation & Circulation）：癌细胞进入血管，随着血液循环流动。
4. 免疫逃逸（Immune evasion）：在循环过程中，癌细胞通过某种机制逃避T细胞（T cell）的免疫监视，图中显示T细胞表面的T细胞受体（TCR）无法识别癌细胞。
5. 外渗与定植（Extravasation & Colonization）：癌细胞从血管中外渗出来，进入到远处的组织器官，并开始定植。
6. 重新激活（Reactivation）：原本处于休眠状态（Dormant cancer cell）的癌细胞重新激活，开始增殖，最终形成转移灶（Metastasis）。

图中用紫色细胞表示增殖性癌细胞（Proliferative cancer cell），蓝色细胞表示休眠癌细胞（Dormant cancer cell） 。

三、影响休眠癌细胞与增殖性癌细胞状态转换的因素

这张图展示了影响休眠癌细胞（Dormant cancer cell）和增殖性癌细胞（Proliferative cancer cell）状态转换的各类因素。

休眠状态相关因素

• 表观遗传调节因子（Epigenetic regulators）：KDM5B、KDM6A/B、TET2。
• 转录因子（Transcription factors）：SOX2、SOX9、Nanog、RARB、SMAD4、ZEB1/ZEB2、STAT3、p53、NR2F1。
• 生化因素（Biochemical factors）：p38、Fbxw7、ACLY。
• 环境因素（Environmental factors）：sFRP2、III型胶原蛋白、TGFβ2。
• 其他（Others）：C4orf47、p16、p21、p27、LIFR、VIM、FN1、SOCS3、STING 。

激活状态相关因素

• 表观遗传调节因子（Epigenetic regulators）：EZH2。
• 转录因子（Transcription factors）：c - JUN、MYCN、FoxM1、c - Myc。
• 生化因素（Biochemical factors）：ERK、Skp2、FAK、PI3K、Akt。
• 环境因素（Environmental factors）：sFRP1、IL6、IL8、MCP - 1、Coco、BMP。
• 其他（Others）：KRAS、uPAR、Ki - 67、E - cadherin、CyclinE 。

这些因素在癌细胞从休眠状态到激活状态（Reactivation）的转换过程中发挥作用。

四、人工智能（AI）在癌症休眠研究及精准肿瘤学中的应用

数据来源

包括长读长测序（Long read seq）、单细胞测序（Single cell）、生物信息学（Bioinformatics）、大数据（Big data）、组织学（Histology）、肿瘤活检（Tumor biopsy）和液体活检（Liquid biopsy）等。

其中液体活检涉及循环肿瘤DNA（ctDNA）等。

AI工作流程

从各类来源获取数据（Data）作为输入数据（Input data），经AI处理，输出数据（Output data）。

癌症相关应用

• 癌症进程监测：涵盖原发性癌症（Primary cancer）、休眠状态（Dormant state）、癌症复发（Cancer recurrence）等阶段，进行风险预测（Risk prediction）和不同阶段的医疗诊断（Medical Diagnosis）与治疗（Primary treatment、Late treatment、Early treatment ）。
• 具体应用领域：包括癌症休眠与复发预测（Prediction of cancer dormancy & recurrence）、癌症监测（Cancer surveillance）、癌症诊断（Cancer diagnosis）、癌症治疗（Cancer treatment）、药物发现（Drug discovery）、癌症预后（Cancer prognosis）等精准肿瘤学（Precision oncology）相关方面。

结束语

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